在肿瘤中的意义

0 引言

IER3属于一种应激诱导基因，也称为IEX-1，它归属为即刻早期反应基因家族。通过读取了许多国内外关于肿瘤分子生物学的文献，得知IER3基因与很多肿瘤的发生于发展密不可分，不过该基因在肿瘤中的作用机制尚未得以完全明确。随着许多研究的展开人们逐渐意识到IER3在癌症中所扮演的重要角色，更加进一步的对该基因进行研究还是很有必要的。将从以下内容再对IER3进行更深入的介绍。

1 IER3的结构

IER3属于一种应激诱导基因，也称为IEX-1，它归属为即刻早期反应基因家族。人的IER3基因位于6号染色体(6p21.3)的短臂上，它含有2个外显子，可以编码156个氨基酸。它存在着多种翻译后修饰，如糖基化等[1,2]。转录因子占了这个基因家族的大部分，它们进行转录激活的时间相对来说十分之短，仅需数分钟就可以完成。这主要还是得益于它们可以利用其它的蛋白质进行合成这一特性，节省了从头开始合成蛋白质这一步骤的时间[3]。可以对它们进行调控的因素种类十分的丰富，包括转录因子、炎性细胞因子、病毒、致癌物等等。受到这些因子的刺激后，它们会迅速地做出应对，并且可以在十几分钟之内就达到转录的波峰。但是，我们要注意到因为IER3并没有任何一个区域可以跟DNA进行结合，所以它不能算真正意义上的转录因子。它有时也可以起到协同激活或协同抑制的作用。顾名思义，IER3既然作为一个应激诱导基因，在受到各种因素的刺激后它最主要的一个功能就是进行协调激活或者抑制[4]。

2 IER3与细胞之间的关系

如果我们要明确IER3对临床工作有何指导意义，就不得不研究它在细胞层面具有怎样的作用，但这绝非易事，在细胞周期、分化等方面IER3的作用机制是十分复杂的，有时还存在互相矛盾的情况。IER3的表达对不同的细胞有不同的作用，有时IER3表达后表现为有利于细胞的生长，对另外一些细胞来说则是促进了细胞的死亡或者阻碍了细胞分化。IER3对细胞具有增值作用主要表现为当细胞受到各种理化因素的刺激后膜电位将发生改变，从而导致了细胞膜发生了去极化。IER3立即从静止状态转变为激活状态，诱导细胞从G0期开始进行细胞分裂活动，从而起到促进细胞增殖的作用。IER3可以增强细胞的存活能力与在受到损害后的自我修复能力。比如，物理因素对血管平滑肌的破坏，肠道炎症性疾病中肠道细胞的修复过程以及经过放射性离子照射后的癌细胞。IER3均呈现出一个高表达的状态[5,6]。在不同的环境下IER3展现出对细胞不同的作用。当细胞所处的环境有利于生长时，IER3可通过高表达促进细胞的生长。当细胞所处的环境不利于生长时，IER3可通过死亡受体发挥它促进细胞死亡的作用。细胞的种类和刺激的强弱决定了调控的结果。有研究通过细胞转染实验发现[7,8]，原本IER3低表达或者无表达的永生化角化细胞和HeLa细胞通过转染IER3基因后比对照组细胞的S期、G2M期比例增加。与对照组相比表现出更短的一个细胞周期以及更快的增值速度。这就表明了IER3能够对细胞的生长有一个促进的作用。当使用化疗药物对细胞进行处理后，高表达状态IER3的细胞比对照组的调亡率要更加高。在许多种类型细胞的生长繁殖进程中都有IER3的表达。有研究表明，在人脑胶质瘤细胞U87-MG中[9]，星形胶质细胞的增值分化过程可由IER3来介导。使用全反式维甲酸作为诱导剂[7,10]，对角化细胞和白血病细胞进行处理，在这些细胞向终末细胞转变的进程中都可以检测到IER3是一个低表达的状态。以上的这些研究都表明了IER3对细胞的增值分化都起到了一定的作用。IER3具有磷酸化的作用，它具有3个可以和细胞外信号调节激酶(ERK)相结合并产生磷酸化的作用点。同时它也含有一个由86到101个氨基酸残基组成的跨膜结构域(TM)。IER3存在于多种细胞器中，细胞核、内质网、高尔基体中都已被证实有它的存在[11]。

机体的生长繁殖和维持内环境的平衡都离不开细胞增值与凋亡之间的均衡。一旦增值与凋亡之间的平衡被打破就有可能会引起机体内环境的改变。很多疾病都是在凋亡机制发生改变的基础上进一步发生的，比如恶性肿瘤的发生发展、自身免疫性疾病的产生以及中枢神经系统发生退变。有研究显示，IER3在许多种类型的肿瘤细胞中表现出错综复杂的调控凋亡机制。MCL-1具有抗调亡作用[12]，它被PI3K/AKT活化后可发挥出更强的活性，IER3可以干扰这个过程，通过这种方式介导TNF-α发挥导致肝细胞凋亡的作用。IER3的表达增加与离子射线具有协同作用，可以使得U87-MG细胞的生长受到更大的抑制。更深的研究显示IER3跟P53共同作用使得U87-MG细胞发生凋亡[13]。同样，IER3可以作用于钙离子，使得钙离子内流增加从而加速细胞的凋亡。由此可见，IER3诱导凋亡的过程是多种多样的，有着繁杂的机理。另一方面，IER3也可以表现出抗凋亡能力。有人通过体内和体外实验表明，IER3抗凋亡能力主要是因为它能够调控细胞中线粒体活性氧(ROS)的产生。主要机制为IER3的过表达降低了IF1蛋白的表达水平，增加了ATP酶的活性，并维持了线粒体内膜Δψm的磷酸化状态，从而减少了ROS的产生，并保护细胞免受线粒体依赖性凋亡的影响[14]。IER3调控的ROS的产生主要局限于线粒体，IER3的缺失几乎没有引起氧化应激。在免疫调节中IER3也可发挥作用[15]，它可以激活T细胞中的ERK通路起到保护细胞凋亡的作用，使得免疫反应效应期时间持续的更久以及产生类狼疮综合征。IER3通过介导信号之间的传递发挥它抗凋亡的能力。这种能力可能与介导ERK[16]、ROS[17]、PI3K/AKT[12]的活化过程有关。在不同类型的细胞中IER3表现出不同的作用。

文章来源：《实用肿瘤杂志》 网址: http://www.syzlzz.cn/qikandaodu/2021/0718/1207.html